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近日，國家納米科學中心研究員楊延蓮、項目研究員朱凌與中國醫學科學院基礎醫學研究所研究員余佳合作，在基于工程化細胞外囊泡藥物遞送體系的腫瘤N6-甲基腺嘌呤核苷酸甲基化（m6A）表觀遺傳調控與免疫療法方面獲新進展。相關研究成果以m6A Reader YTHDF1-targeting Engineered Small Extracellular Vesicles for Gastric Cancer Therapy Via Epigenetic and Immune Regulation為題，發表在《先進材料》（Advanced Materials）上。
m6A是存在于真核生物中最普遍的RNA轉錄后修飾，參與DNA修復、細胞分化及細胞周期凋亡等基本生命活動，在腫瘤起因和發展中有重要作用。RNA甲基化含量和甲基化RNA的穩定性、代謝、表達、生物功能由甲基轉移酶、脫甲基酶及m6A閱讀蛋白動態調節。研究表明，m6A 甲基化閱讀蛋白YTH N6甲基腺苷RNA結合蛋白1（YTHDF1）在胃癌組織中過表達，且與胃癌的發生、進展及遠端轉移相關。因此，靶向YTHDF1并進行m6A的表觀遺傳調控有望實現對胃癌的抑制和治療。靶向YTHDF1進行RNA干擾是有效的策略，然而盡管胃癌組織YTHDF1高表達，但正常組織中YTHDF1也廣泛分布，所以m6A表觀遺傳調控存在特異性差、具系統毒性和免疫原性等問題，限制了該方法的臨床應用。此外，核酸藥物的遞送效率也是亟需解決的問題。
針對核酸藥物遞送問題和胃癌組織靶向問題，科研團隊構建了基于細胞外囊泡的工程化納米藥物遞送體系，通過靶向和調控m6A表觀遺傳調控因子用于胃癌的治療。細胞外囊泡是細胞產生的具磷脂雙分子層結構的囊泡結構，具有良好的生物相容性、低免疫原性和低毒性，被認為是藥物遞送的理想納米載體。工程化修飾后的細胞外囊泡可靶向遞送敲降YTHDF1表達的siRNA，并以m6A依賴的方式抑制Wnt通路受體卷曲蛋白FZD7的翻譯，致使Wnt/β-catenin通路失活，進而抑制胃癌細胞的增殖和發生進展。同時，科研團隊發現腫瘤細胞的YTHDF1降低后，可介導干擾素(IFN)-γ受體1 （IFNGR1）的過表達，增強IFN-γ效應，促進腫瘤細胞主要組織相容性復合體I（MHC-I）的表達，使免疫原性腫瘤細胞直接實現自呈遞，有效激活細胞免疫反應。通過表觀遺傳調控和免疫調節相互作用抑制胃癌的發展和轉移，為胃癌治療提供新策略。
研究工作得到中科院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃和國家自然科學基金的支持。
